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Investigación y ciencia

Epigenética

El papel de los genes y de los cambios epigenéticos puede ser una herramienta muy útil para avanzar en el conocimiento y tratamiento de enfermedades.

En los últimos años se han desarrollado tecnologías que permiten prever el comportamiento de los genes, y la industria farmacéutica ha mostrado un enorme interés en el desarrollo de fármacos que controlen dichos cambios epigenéticosLa epigenética es una rama de la biología que pretende explicar por qué los organismos vivos expresan unos genes y silencian otros para conformar así sus características físicas particulares y la susceptibilidad de desarrollar determinadas enfermedades. En los últimos años se han desarrollado tecnologías que permiten prever el comportamiento de los genes, y la industria farmacéutica ha mostrado un enorme interés en el desarrollo de fármacos que controlen dichos cambios epigenéticos. Los ensayos clínicos en marcha se centran fundamentalmente en el cáncer, pues está comprobado que factores epigenéticos juegan un papel clave en el desarrollo de los tumores.

Con el objetivo de analizar el papel de la epigenética en el cáncer, el desarrollo de los seres vivos y el diseño de nuevos fármacos, la Fundación de Ciencias de la Salud y la Real Academia de Ciencias, en colaboración con GlaxoSmithKline (GSK), celebró en Madrid una sesión científica denominada “Epigenética”. El acto puso sobre la mesa una muestra de la investigación epigenética más avanzada del mundo: la alteración de mecanismos epigenéticos en animales, el estudio de las causas por las que una célula modifica su genoma y el diseño de fármacos para intentar controlar estos mecanismos, explicó José María Mato, patrono de la Fundación de Ciencias de la Salud, director del CICbioGUNE y académico correspondiente nacional de la Real Academia de Ciencias.

Por su parte, Luis Franco, académico de número de la Real Academia de Ciencias, apuntó que “cada vez se describen más datos que apuntan hacia la influencia de las modificaciones epigenéticas en la expresión génica”. Tras haberse logrado ya la secuenciación del genoma humano, “ahora se está trabajando en la descripción del epigenoma, lo que podría ayudar a comprender la base del cáncer y de otras muchas enfermedades de origen epigenético”, como la obesidad o la diabetes. En un futuro no muy lejano, “esta disciplina podría empezar a desentrañar las numerosas influencias del medio ambiente sobre la salud humana, con el objetivo de corregir o racionalizar sus efectos más nocivos”.

Cambios heredables

se entiende por epigenética al “estudio de cambios heredables en la función de los genes que ocurren sin un cambio en la secuencia del ADN”Mario F. Fraga, del Centro Nacional de Biotecnología (CNB/CSIC) y del Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA), se centró en la “Epigenética, desarrollo y cáncer”. La primera persona que habló de epignética, dijo, fue el embriólogo escocés Conrad Waddington. Waddintong se planteó algo que hoy puede parecer bastante obvio a priori pero que no lo es: “¿Cómo es posible que mismas células del organismo con el mismo acerbo genético sean capaces de originar formas completamente distintas, como una célula neural y sanguínea?” Propuso este investigador que había mecanismos moleculares por encima de los genéticos, y los llamó “epigenéticos”.

Sesenta años después, dijo, se entiende por epigenética al “estudio de cambios heredables en la función de los genes que ocurren sin un cambio en la secuencia del ADN”. Sin embargo, desde un punto de vista más intuitivo, para Fraga, la epigenética estudia  los mecanismos moleculares que están implicados en la “transformación de la cromatina abierta o eucromatina en cromatina cerrada o heterocromatina, que son sobretodo, procesos moleculares implicados en dicha transformación son metilación del ADN, modificaciones postrasnducionales de las histonas y, más recientes, del microARN, y todo ello dentro del contexto de la maquinaria de remodelación de la cromatina”.

En este punto es muy importante destacar que todos estos procesos moleculares sean los mecanismos más importantes encargados de activar y reprimir genes, y esto, afirmó, “nos da una idea de la relevancia que tienen estos procesos dentro de la célula, porque al final van a estar controlando absolutamente todos los mecanismos que tienen lugar dentro de una célula en particular y, por lo tanto, dentro del conjunto del organismo”.

Fraga se centró en la metilación del ADN, el mecanismo epigenético más estudiado. “La metilación del ADN consiste en la adición de un grupo de tilo en la posición 5 prima de la citosina”. La citosina, explicó, es una de las bases que forma la molécula de ADN.

Independientemente de las cuestiones químicas y estructurales, Fraga quiso subrayar algo que considera realmente importante para entender el significado biológico de la metilacion del ADN; es decir, “es saber dónde ocurre la metilación del ADN dentro del genoma completo”. Para explicar esto se suele utilizar un esquema donde se diferencian distintas partes del genoma. Por un lado tenemos el ADN repetitivo, lo que muchos conocen como ADN basura pero que ya no es tan ADN basura, que son regiones que contienen una densidad muy alta de dinocleútidos CpG”.

En las zonas del ADN repetitivo, señaló Fraga, los mamíferos tenemos una densidad muy alta de dinocleútidos CpG altamente metilados.

Además, “tenemos las regiones intergénicas que tienen una densidad baja de dinocleútidosCG que también están altamente metilados”.

Por otro lado están los genes que, a su vez, se dividen en los cuerpos de los genes y las regiones promotoras. “En los cuerpos de los genes hay una densidad baja de CpG y están mayormente metiladas. Las regiones promotoras, que controlan la actividad de los genes, tenemos una densidad alta de dinocleútidos CpG demetilados”.

Un concepto muy importante el papel de la metilación del ADN es que depende de la región del genoma dónde se está produciendo dicha metilación. “La metilación del DNA es absolutamente necesaria para la vida –subrayó-. La mejor prueba de ello es que cuando eliminamos la enzimas que se encargan de originar dichas modificaciones epigenéticas en ratones no son viables en las primeras etapas del desarrollo embrionario”.

Metilación de ADN

El investigador señaló que en los últimos años se han descrito numerosos procesos biológicos en los cuales la metilación del ADN tiene un papel claro. “Entre ellos está la propia regulación de un gran número de genes durante el desarrollo embrionario”. La metilación del ADN es un proceso importante para el desarrollo de la vida sin el cual los organismos no son capaces de desarrollarse correctamente, afirmó.

Hay diversos estudios, en humanos y en animales, que muestran que la epigenética va cambiando durante el desarrolloLa pregunta es que si, al igual que el código genético es estable, la información epigenética lo es también a lo largo del desarrollo endogenético de un individuo o va cambiando a lo largo de la vida. En este sentido, Fraga comentó que algunas teorías proponen que durante el desarrollo endogénico y el envejecimiento se van produciendo una serie de errores genéticos y de errores epigenéticos en las células madre adultas. “Esta acumulación de errores está relacionada con un decaimiento de las funciones de las células madre adultas y dicho decaimiento está directamente relacionado con dos cuestiones importantes: la pérdida de estas células para mantener homeostasis tisular, que llevaría directamente al envejecimiento, y por la aparición de enfermedades durante el desarrollo oncogénico, que están directamente relacionadas con la edad”.

Hay diversos estudios, en humanos y en animales, que muestran que la epigenética va cambiando durante el desarrollo. El laboratorio de Fraga ha analizado cuál de estos factores estaba implicado en la variación epigenética. Utilizando dos gemelos monocigóticos -genéticamente iguales- podemos aislar la variación genética y las diferencias epigeneticas, en principio, han de deberse a factores medioambientales. “Los estudios nos sugieren que efectivamente apoyaba hay cambios epigenéticos durante el desarrollo del individuo y que dependen de factores medioambientales”, comentó Fraga.

Y, ¿estas alteraciones que vamos acumulando a lo largo de la vida tienen consecuencias funcionales? ¿Se traducen en enfermedades? El equipo de Fraga ha estudiado este proceso en diabetes tipo 2 y en lupus eritomatoso. Pero, apuntó, por lo que realmente se conoce la metilación del ADN es por el papel que tiene la metilación del ADN en el cáncer. Y no siempre queda claro que la metilación del DNA es necesaria para la vida, porque el papel que juega en el cáncer ha eclipsado totalmente el papel que tiene esa modificación genética en la vida”.

En estos últimos años, señaló, se han descrito muchos genes que están hipermetilados aberrantemente en diferentes tipos de tumores. Son muchas la sposibles aplicaciones: “utilizar el estado de metilación de diferentes genes como un marcador que se pueda emplear en clínica es una de ellas”, afirmó.

Así, en 2004 se hizo un estudio que planteaba que utilizando el estado de metilación en solo cuatro genes se identificaban adenocarcinomas de próstatas con una sensibilidad de un 97%. Hoy ya hemos llegado a un punto en los que hay kits clínicos que se pueden utilizar para identificar si un paciente tiene un tumor determinado. “Este es el caso del ejemplo desarrollado por Epigenomics. Este ensayo lo que hace es mirar el estado de metilación de la septina 9, que es un gen que se hipermetila prácticamente exclusivamente en el cáncer de colon”. Esto, añadió, es un avance real y un “beneficio para la sociedad”.

Hepatocarcinoma

La profesora María L. Martínez Chantar, de la Unidad de Metabolómica de CICbioGUNE, se centró en el papel de las modificaciones epigenéticas en el desarrollo y la progresión del carcinoma hepatocelular y en el papel que tiene la S-adenosilmetionina (SAMe) mediante estas modificaciones epigenéticas. “La S-adenosilmetionina es el mayor donante de grupos metilo que existe en la célula y por tanto sus niveles van a tener una implicación directa en la modificación epigenética y en el desarrollo del carcinoma hepatocelular”.

los pacientes con cirrosis hepática presentan bajos niveles de SAMe debido principalmente a una disminución en los niveles de expresion del gen codificante para MAT, MAT1AEn el hígado, explicó, se producen tanto la síntesis como la degradación de SAMe, y por tanto este órgano controla la homeostasis del metabolito. “Las enzimas responsables del anabolismo y catabolismo de SAMe son respectivamente la Metionina S-adenosiltransferasa (MAT) y la Glicina N-metiltransferasa (GNMT)”.  Así, se sabe que los pacientes con cirrosis hepática presentan bajos niveles de SAMe debido principalmente a una disminución en los niveles de expresion del gen codificante para MAT, MAT1A.

El primero en tener unas ciertas evidencias de la importancia de los grupos metilo en los daños hepáticos fue Best. “En 1932 cuando demuestra que un grupo de experimental de ratas es alimentada con una dieta deficiente en grupos metilos como metionina, colina o folatos, el hígado desarrolla esteatosis. Y cuando la dieta continúa en este grupo experimental las ratas desarrollan esteopatosis, fibrosis y carcinoma hepatocelular. En 1947, Kinsel muestra que pacientes cirróticos tienen alterado el metabolismo de metionina. En 1988, Martin-Duce, ya más próximo a la molécula de SAMe, describe que pacientes cirróticos tienen reducidos niveles de S-adenosilmetionina; es una de las primeras evidencias claras donde existe una relación entre la enfermedad hepática y esos niveles de SAMe”.

Pero también SAMe puede tener unos efectos beneficiosos, apuntó. En unos estudios en pacientes cirróticos, en estadio iniciales y medios de la cirrosis, la supervivencia de los enfermos aumenta con el tratamiento con SAMe en comparación en pacientes donde se trataron con placebo. “Por tanto, tenemos unas alteraciones en los niveles de SAMe que pueden tener una unión con el daño hepático y por otro lado el tratamiento con SAMe en determinados pacientes en determinados estadios pueden jugar un papel beneficioso”.

El equipo de la profesora Martínez Chantar ha empleado el modelo de ratón knockout MAT1A-KO para demostrar que una “deficiencia crónica de SAMe predispone a un daño en el hígado que conduce a la aparición espontánea de esteatohepatitis no-alcohólica (NASH) y hepatocarcinoma celular (CHC)”.

Asimismo, este grupo ha demostrado que niveles elevados de SAMe, como los que se producen en el modelo de ratón donde el gen GNMT se ha deleccionado (GNMT-KO) y en pacientes con mutaciones en este gen, “desarrollan esteatohepatitis, apoptosis, fibrosis y carcinoma hepatocelular en los que las modificaciones epigenéticas juegan un papel principal”.

Estos resultados, subrayó, ponen de manifiesto que los niveles de SAMe requieren una regulación muy fina, ya que tánto un exceso como un defecto de esta molecula provoca un desorden metabólico que conlleva a una proliferación comprometida del hepatocito y el desarrollo de la enfermedad hepática.

El papel del los bromodominios

Por último, la profesora Chun-wa Chung, del Centro de Investigaciones Medicinales de GSK en Stevenage (Reino Unido), analizó el papel de los bromodominios como nuevo tipo de diana epigenética para el descubrimiento de pequeñas moléculas.

los mecanismos epigenéticos de regulación de los genes tienen un “papel profundo en el desarrollo normal y procesos de la enfermedadAfirmó este investigadora que los mecanismos epigenéticos de regulación de los genes tienen un “papel profundo en el desarrollo normal y procesos de la enfermedad”. Así, explicó que el mecanismo de regulación implica multi-dominio de las proteínas a menudo en el contexto de los grandes complejos megaDalton e interacciones multivalentes. Y, afirmó, “una parte integral de este mecanismo se produce a través de la acetilación de la lisina de las colas de las histonas que son reconocidos por bromodominios”.

La investigadora describió el descubrimiento y caracterización molecular de potentes inhibidores de pequeñas moléculas que interrumpen la función de la familia BET de bromodominios (Brd2, 3, 4). Combinando el cribado fenotípico, la proteómica química y los estudios biofísicos y estructurales, “hemos visto que las interacciones proteína-proteína entre estos bromodominios y la cromatina pueden ser antagonizadas efectivamente por medio de pequeñas moléculas selectivas”, añadió.


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