En la segunda mitad del siglo XX la terapéutica evolucionó extraordinariamente, contribuyendo al mantenimiento de la salud y a una mayor esperanza de vida. En la década de los años 70 se introdujeron muchos fármacos debido, en gran medida, a los grandes avances acaecidos en el campo de la síntesis orgánica. Otro periodo destacable es la década de los 90, en el que la evolución se debió especialmente a los nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de las enfermedades y al descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas. La terapéutica científica o terapéutica racional pasó a ser una disciplina basada en la observación sistemática, en la experimentación y en la evidencia.

Una de las ciencias que se han relacionado con la medicina es la química que, aplicada a la terapéutica, se denomina indistintamente química médica (una mala traducción del término "medicinal chemistry"), química farmacéutica (relacionada con los fármacos) o química terapéutica. La interacción entre la farmacología y la química nació en las empresas farmacéuticas. En general, los espectaculares avances científicos del siglo XX se produjeron como consecuencia del valor universal que alcanzó la ciencia y a su desarrollo generado por grupos de investigación, y no por individuos aislados. La investigación sobre fármacos como actividad industrial no tiene mucho más de 100 años, y en su nacimiento tuvieron especial relevancia algunos boticarios que crearon industrias farmacéuticas que todavía perduran. Otras empresas farmacéuticas surgieron a partir de empresas químicas. Hoy día, los avances en las ciencias de la salud se generan en gran medida por la interacción entre la investigación realizada en las empresas farmacéuticas y en los centros académicos.

Alrededor de la segunda guerra mundial, la bioquímica y la microbiología situaron a la biología como la gran protagonista en el descubrimiento de fármacos. Posteriormente, las aportaciones de la biología molecular y la biotecnología supusieron una revolución al permitir comprender las bases moleculares de las enfermedades e identificar las dianas terapéuticas para encontrar fármacos que interaccionen con ellas. Dichas dianas suelen ser las proteínas que actúan como receptores de sustancias endógenas, las enzimas que catalizan un determinado proceso biológico, o los canales iónicos que controlan el flujo de iones a través de las membranas celulares. Aunque el número de dianas terapéuticas aumenta cada día, teniendo en cuenta que unos 10.000 genes pueden estar relacionados con alguna enfermedad, se cree que sólo se han descubierto un 5% de las existentes. La entrada de la biología molecular y la biotecnología, una combinación de las técnicas de ingeniería genética con los métodos clásicos de la biología, la bioquímica, la virología, la química, la medicina y la veterinaria, ha aumentado en gran medida el arsenal terapéutico por su capacidad para producir a gran escala sustancias terapéuticas no accesibles. Mencionaremos entre ellas a las proteínas recombinantes, como el interferón o la insulina, y a los anticuerpos monoclonales como el bortezomib, el primer inhibidor del proteasoma. La biotecnología también ha mejorado la precisión del diagnóstico, y se espera que contribuya a un mejor entendimiento de los procesos que causan enfermedades tales como la depresión, a fin de diseñar fármacos más eficaces.

Cribado eficiente

Las técnicas de cribado de alto rendimiento (HTS) hicieron posible masivos ensayos in vitro en los que se estudia la interacción de muchas de estas dianas con un gran número de fármacos potenciales, pero estas técnicas sólo indican que un cierto compuesto posee una determinada potencia o toxicidad in vitro, siendo necesario valorar posteriormente las moléculas prometedoras en modelos más complejos. Si un compuesto prospera, hay que comprobar a través de ensayos clínicos que es capaz de revertir los síntomas de la enfermedad para la que se destina.

La secuenciación masiva de ADN, los avances de la bioinformática y las técnicas cada vez más sofisticadas para analizar genomas completos, han dado entrada a la era de las "ómicas", entre las que se encuentra la genómica, que permite estudiar la composición, el origen, el funcionamiento y la evolución y de los genomas. De ésta han derivado la proteómica, que es el equivalente proteínico del genoma, y la metabolómica, que estudia los metabolitos que producen los seres vivos y permite comprender y diagnosticar mejor las enfermedades. El estudio genético dirigido a conocer las bases moleculares de una enfermedad y descubrir nuevas dianas farmacológicas se denomina farmacogenómica. Por ejemplo, el polimorfismo del gen que codifica la polipoproteína E (APOE), situado en el cromosoma 19, está implicado en la enfermedad de Alzheimer.

La farmacogenética utiliza el polimorfismo genético para entender la variabilidad de las respuestas y determinar la eficacia terapéutica y los efectos adversos de los fármacos. Por ejemplo, los polimorfismos del citocromo CYP2C19 originan formas activas o inactivas de dicha enzima que afectan al metabolismo de fármacos causando importantes efectos adversos. Y es que a pesar de la homología de la secuencia genética humana, el 0,1% que nos diferencia a unos de otros nos hace más o menos susceptibles a las enfermedades y, además, responder diferentemente a los fármacos. Ésta es la base científica del viejo axioma "no hay enfermedades sino enfermos". La toxicogenómica permite que la toxicidad de un nuevo fármaco se determine durante su desarrollo preclínico con ensayos menos costosos y más rápidos, de tal forma que, cuando se disponga de sondas que puedan analizar rápidamente los polimorfismos de un sólo nucleótido (SNPs) en cada enfermo, los ensayos clínicos serán éticamente más correctos y podrán realizarse en menos tiempo y con menos dinero. Algunas compañías farmacéuticas, como Novartis, ya analizan, el perfil genético de los pacientes que participan en sus ensayos clínicos.

Además de los avances mencionados hay que añadir otros, como la caracterización automatizada de proteínas por la robotización de técnicas de rayos X, el desarrollo de la resonancia magnética nuclear y de la espectrometría de masas. Las metodologías computacionales, que permiten la investigación virtual, han sido muy importantes para investigar las interacciones de un fármaco con su diana.

Cabeza de serie

Para encontrar un nuevo fármaco con posibilidades de ser desarrollado se suele partir de un "compuesto cabeza de serie" que ha mostrado un potencial terapéutico. A fin de encontrar un compuesto más activo o con mejor farmacocinética, dicha estructura se manipula químicamente mediante la síntesis y posterior evaluación de diversos análogos. Esta clásica estrategia permite determinar el grupo farmacóforo, que es la mínima porción estructural responsable de la actividad, y establecer relaciones estructura química/actividad biológica (métodos SAR y QSAR). En la manipulación de un "cabeza de serie" es frecuente limitar la libertad de giro alrededor de determinados enlaces sencillos del prototipo, ya que la restricción conformacional fija una geometría óptima y disminuye las posibles interacciones con distintas dianas (ver el diseño de gefitinib en la figura 1). También suele dirigirse a optimizar su farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME) o al desarrollo de profármacos. Éstos son estructuras inactivas in vitro que se metabolizan in vivo para dar el compuesto activo, y pueden aplicarse para que el correspondiente fármaco se distribuya selectivamente ("targeting") bioactivándose solamente en el lugar de acción. Estas estrategias, junto con la nanotecnología, que permite administrar los fármacos almacenados en nanopartículas y que éstos se distribuyan selectivamente, son particularmente importantes en quimioterapias agresivas, como son muchos anticancerígenos.

Figura 1. Diseño del antitumoral gefitinib como inhibidor de la tirosina cinasa EGFR7.

Un "cabeza de serie" surge generalmente a partir del cribado de alto rendimiento (HTS) o del modelado virtual de la diana correspondiente. En este caso, se puede determinar cuál es lugar de reconocimiento o el centro activo de dicha diana y diseñar estructuras que, en función de su volumen y de las interacciones que puedan establecerse entre los distintos grupos funcionales, puedan proponerse como óptimas para formar el correspondiente complejo. Esta metodología se denomina "diseño racional", término poco afortunado que parece considerar a las restantes aproximaciones como irracionales.

La síntesis orgánica ha ido descubriendo nuevas estrategias y procesos, como la química combinatoria, que han permitido la síntesis de numerosos compuestos. Muchos identifican a la química terapéutica con la síntesis orgánica, sin embargo, aunque la faceta sintética puede actuar en todas las fases del descubrimiento de fármacos: diseño, síntesis, y desarrollo, no es la única. La química, y en particular la química orgánica, es una materia muy amplia. La química terapéutica no puede dejar de ser química, pero ha de incorporar muchos otros conocimientos.

En mi opinión, cada vez es más necesaria la implicación de otras facetas de la química para que el aluvión de descubrimientos biológicos a nivel celular, molecular o genético, se traduzca en terapias más eficaces. No es fácil entender por qué dichos descubrimientos no se han traducido en mejorar la relación entre los fármacos estudiados y los comercializados. Es deprimente que las grandes industrias farmacéuticas se estén inclinando a la producción de sus propios medicamentos genéricos cuando va a expirar su patente. También sorprende que sigan retirándose por sus efectos adversos nuevos fármacos, que muchos no representen una verdadera innovación, y que se consideren medicamentos innovadores a las nuevas formas de administración que permiten la inclusión en ella de dos o más principios activos con el fin de facilitar la adhesión de los pacientes a sus tratamientos. Según el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos de España, de los 730 fármacos incorporados desde 1980 a 2004, 359 (aproximadamente el 50%) no aportaban ninguna innovación, 255 suponían una innovación moderada, y sólo 103 suponían una innovación importante.

Química de la vida

El mayor problema reside todavía hoy en cómo encontrar un fármaco que interaccione con una diana selectivamente a fin de evitar efectos secundarios indeseables, aunque en los últimos años se considera en algunos casos positivo que tenga una acción dual. Puede afirmarse que es muy fácil encontrar compuestos activos, pero muy difícil identificar aquellos que poseen las mejores características para su posterior desarrollo y, finalmente, su aplicación terapéutica. En realidad, lo que necesitamos es conocer mucho más acerca de la "química de la vida", ya que la mayor parte de los procesos de regulación bioquímicos son consecuencia del reconocimiento molecular entre biomoléculas. Dado que un fármaco o principio activo es una molécula que produce un determinado efecto biológico a través de su interacción con dichas biomoléculas, dicho reconocimiento mutuo es especialmente comprendido desde los conocimientos de la química orgánica, que permiten racionalizar el mecanismo de acción a nivel molecular. Por ejemplo, el bortezomib bloquea el proteasoma de forma reversible a través de la interacción de uno de sus grupos funcionales, un ácido borónico, con un residuo de treonina que es clave para la proteólisis, ya que su grupo hidroxilo actúa como nucleófilo facilitando la hidrólisis. ¿Por qué entonces la mayor parte de la información acerca de un fármaco elude su estructura química?

Digamos finalmente que la capacidad para innovar de una sociedad genera, no sólo mayor productividad, diferenciación, y valor para las empresas, sino progreso y bienestar para su conjunto, por lo que los dirigentes políticos deberían incentivarla más activamente. Por otra parte, como en la investigación industrial, el éxito requiere que al final haya un producto o un procedimiento nuevos, y unos clientes que lo compren, la industria farmacéutica dirige su investigación a los problemas de salud que afectan a personas que pueden sufragar el coste de la innovación. Afortunadamente, gracias a la presión social sobre las empresas farmacéuticas, a la implicación de distintas fundaciones, y a la investigación académica, muchas de las enfermedades olvidadas empiezan a ser consideradas y a disponer de vacunas y/o tratamientos eficaces.

Bibliografía