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Las enfermedades raras y sus problemas. Estudios genéticos
Rare diseases and the challenges they raise. Genetic studies
Carmen Ayuso
Dpto. de Genética, Instituto de Investigación Sanitaria. Fundación Jiménez Díaz, (IIS-FJD, UAM) CIBERER, ISCIII. Madrid

Contenidos:

Resumen

En España existen unos 3 millones de personas con Enfermedades Raras. Estas afectan a <1:2000 personas, son crónicas, discapacitantes y con elevada mortalidad. El 80% son de causa hereditaria, resultando imprescindible la investigación genética para diseñar pruebas diagnósticas y encontrar tratamientos. Debe compartirse la información resultante con la comunidad científica, así como con el participante, cuando él así lo manifieste en el consentimiento informado. Los resultados pueden ser complejos, a veces aparentemente negativos, ambiguos o no relacionados con la enfermedad en estudio. Por todo ello, se requiere una alta calidad técnica, científica, y ética, siendo el consentimiento un proceso clave.

Palabras clave: Bioética, Ética clínica, Enfermedades raras, Investigación genética, Diagnóstico genético.



Abstract

About 3 million people are affected by rare diseases in Spain. These affect <1:2,000 people, are chronic, disabling and with high mortality rates. Eighty percent of them are of hereditary cause: thus, genetic research is necessary to design diagnostic tests and to find treatments. The resulting information should be shared with the scientific community, as well as the research participant, when he/she manifested as such in the informed consent form. These results may be complex, sometimes apparently negative, ambiguous or unrelated to the rare disease under study. Therefore, a high level of technical, scientific, and ethical quality is required, in which informed consent is a key process.


Key words: Bioethics, Clinical ethics, Rare diseases, Genetic research, Genetic diagnostic.



Introduccion

La definición de enfermedad rara (ER) no es uniforme en el mundo. En EEUU se aplica exclusivamente el criterio de la baja prevalencia y se define una ER como aquella que afecta a menos de 200.000 personas; en otras áreas del mundo como Australia o Asia los criterios de prevalencia son diferentes. (Song et al., 2012: 3-9).

En España (Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud, 2014), como en la Unión Europea (Parlamento Europeo, 1999), se definen las ER como aquellas que tienen una prevalencia menor de 5 casos por cada 10.000 habitantes (criterio de prevalencia) y con peligro de muerte o de invalidez crónica (criterio clínico). Estos criterios son los usados también para la declaración de medicamentos huérfanos (EMA, 1999), y han sido adoptados por la gran mayoría de los Estados miembros. (Aymé et al., 2015).

Se considera que existen entre 6.000 y 8.000 ER, de las cuales al menos el 80% son genéticas, afectando, en su conjunto, al 6-8% de la población (unos 3 millones de personas en España y alrededor de 30 millones en Europa) (EMA, 2017; Ayuso et al., 2016: 5-8), de modo que una de cada 17 personas se verá afectada por una ER en algún momento de su vida. Al menos la mitad de ellas debutan al nacimiento, implicando a pacientes pediátricos. La mitad de ellas tiene desde el inicio un mal pronóstico vital con una mortalidad del 35% antes del primer año de vida y, posteriormente, entre el  primer año y los 15 años, del 22%. Durante su evolución, la quinta parte de los casos padecerá dolores crónicos, una tercera parte sufrirá pérdida de la autonomía personal, y hasta la mitad de ellos presentará discapacidad motora, sensorial o intelectual. (Eurordis, 2017; Pampols y Palau, 2016: 23-37) Por todo lo anterior, las ER tienen un elevado impacto económico, estimado en un promedio de $5.000.000 por caso a lo largo de toda su vida (Angelis et al., 2015: 964-979), así como un elevado impacto sanitario y social. (Christianson et al., 2006; Simpsom, 2016).

Además de la afectación sintomática y económica que afrontan los pacientes y las familias, su baja prevalencia y elevada complejidad clínica son desafíos para los médicos y el personal sanitario que atienden estos casos, frecuentemente con una experiencia y formación limitadas. Se requiere el establecimiento de unidades multidisciplinares con un adecuado nivel de formación y dotación de recursos, así como una buena coordinación. En este sentido, se han creado los centros, los servicios y las unidades de referencia del Sistema Nacional de Salud (CSUR) (REAL DECRETO 1302/2006), a nivel nacional, y las Redes Europeas de Referencia (Comisión Europea) (Directiva 2011/24/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 9 de marzo de 2011), que tienen como objetivo mejorar la coordinación de la atención sanitaria de ER y complejas, estableciendo criterios de atención, acreditando y agrupando a centros y unidades especializados, etc.

Desde la perspectiva de los profesionales, los mayores retos a los que se enfrentan los profesionales de la salud son el acceso y la disponibilidad de pruebas diagnósticas, así como de tratamientos eficaces y seguros. Por este motivo, se han establecido diversas políticas y estrategias a nivel nacional e internacional, encaminadas a estimular la investigación en estas dos áreas: el desarrollo de pruebas diagnósticas y de terapias para las ER. Entre ellas, son de destacar, en España, la estrategia de ER (Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud, 2014), las distintas estrategias y planes de las comunidades autónomas (Plan de Mejora de la Atención Sanitaria a personas con Enfermedades Poco Frecuentes de la Comunidad de Madrid, 2016-2020) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), entre otros; y a nivel internacional, es de destacar la iniciativa “International Rare Diseases Research Consortium” (IRDiRC; Lochmüller et al., 2017: 162-165), promovida desde 2011 por el Consejo de Europa y por Estados Unidos, con el objeto de alcanzar en el año 2020 las innovaciones diagnósticas que permitan diagnosticar la mayoría de las ER y proporcionar 200 nuevas terapias.

 


Diagnóstico genético de las enfermedades raras. ¿Dónde estamos?

Actualmente se conoce la base genética (OMIM) y se dispone de pruebas genéticas (Gene Test, 2017) para diagnosticar casi 5.000 de las 7.000 ER. Esto se debe tanto al progreso del conocimiento obtenido a través del proyecto genoma humano y de todos los demás proyectos derivados, como a la disponibilidad tecnológica, al incorporarse al diagnóstico genético las nuevas técnicas de secuenciación masiva (NGS), bien dirigida a paneles de genes, bien exómica o genómica (WES/WGS) (Boycot et al., 2013: 681-691). Estas técnicas han cambiado drásticamente el abordaje clínico de las ER, que han pasado de ser diagnosticadas en solo alrededor del 15% de los casos, a serlo en una tasa promedio (validez clínica) de alrededor del 50% (Neveling et al., 2013: 1721-1726) (Stark et al., 2016: 1090-1096; Yavarana et al., 2015: 967-980), cifras que pueden variar según el tipo de estudio y de enfermedad.(Yang et al., 2014: 1870-1879; Sawyer et al., 2016: 275-284) La obtención del diagnóstico genético en las ER puede representar un gran beneficio para los pacientes y los familiares (utilidad clínica) (Dixon-Salazar et al., 2012: 138ra78; Biesecker & Green., 2014: 2418-2425). Las razones son varias: por una parte, puede permitir confirmar la sospecha diagnóstica, y, por otra parte, en hasta un 30-40% de los casos mejora su manejo clínico, evita pruebas inútiles, costosas o peligrosas, facilita un seguimiento personalizado de las posibles complicaciones o manifestaciones adicionales y, en ocasiones, introduce cambios terapéuticos (Dixon-Salazar et al., 2012: 138ra78) (Stark et al., 2016: 1090-1096). El beneficio o utilidad clínica se extiende también a los familiares por sus implicaciones en la planificación reproductiva o la identificación de portadores (Stark  et al., 2016: 1090-1096).

En España, el sistema nacional de salud (SNS) incluye en su cartera de servicios el diagnóstico, el consejo genético y el seguimiento médico posterior (Orden SSI/2065/2014), aunque la accesibilidad a estos servicios es aún desigual en las distintas comunidades autónomas.

Un aspecto de gran importancia en el diagnóstico genético es su calidad. Por ello, además de su validez y utilidad clínicas, es preciso asegurar su validez analítica, esto es, su sensibilidad y especificidad para la detección de variantes genéticas, así como la calidad en la adecuada interpretación de estos resultados, estableciendo su patogenicidad y causalidad de la ER en cuestión, o de otras patologías. En relación al primer punto, en la aplicación de las nuevas técnicas de NGS, existe un pequeño porcentaje de casos en los que se obtienen falsos positivos y negativos, incluso cuando se cumplen las condiciones técnicas adecuadas, y, por ello, han de seguirse las recomendaciones establecidas por las asociaciones científicas (Matthijs et al., 2015: 1515; Rehm et al., 2013: 733-747) y por los expertos (Hamilton et al., 2016: 504-512). En cuanto a la interpretación de los resultados, también existen guías para su clasificación en 5 categorías (Richards et al., 2015: 405-424), de menor patogenicidad (variantes benignas o posiblemente benignas) a mayor patogenicidad (variantes posiblemente patogénicas o patogénicas). No obstante, no siempre es posible clasificarlas completamente, por lo que actualmente existe una alta proporción de variantes de significado incierto (VUS por sus siglas en ingles: variant of unknown significance). (Duzkale et al., 2013: 453-463). Además, para interpretar correctamente la implicación clínica en un paciente concreto o su familia, es crucial tener en cuenta otros aspectos como el genotipo, el patrón de herencia y el contexto clínico (Duzkale et al., 2013: 453-463).


Posibles resultados de un estudio genético

Los actuales estudios genéticos, sobre todo cuando se emplean técnicas NGS, permiten obtener distintos resultados (Tabla 1). En relación a la ER en estudio, es posible encontrar un resultado claro y positivo, esto es, identificar la(s) mutación(es) causal(es) de la enfermedad de un modo inequívoco, entre el 25 y el 50% de los casos, según el tipo de estudio y de la enfermedad (Neveling et al., 2013: 1721-1726; Strande & Berg, 2016: 303-332; Yang et al., 2014: 1870-1879). Usando la NGS, puede suceder que lo que parece una única ER oculte en realidad el solapamiento de dos entidades nosológicas distintas con etiología genética independiente (patología dual), lo que se observa en hasta el 4% de los casos (Yang et al., 2013: 1502-1511). También es posible no obtener ningún resultado positivo, siendo su porcentaje muy variable de unos estudios a otros (20-60%) (Neveling et al., 2013: 1721-1726; Strande & Berg, 2016: 303-332; Yang et al., 2014: 1870-1879), lo que no significa necesariamente que el paciente no tenga mutaciones, sino que estas no se encuentran en las regiones del genoma incluidas en el estudio en cuestión. Por último, como se mencionó más arriba, en el momento actual, debido a la aún baja accesibilidad a las bases de datos genómicas amplias, con información poblacional relacionada con datos clínicos, existe una gran proporción de resultados ambiguos o VUS aprox.30%) (Strande & Berg, 2016: 303-332), obteniéndose variantes genéticas para las que no es posible establecer la patogenicidad o la relación causal.


Tabla 1.  Posibles resultados individuales de un estudio genético


A) Acerca de la enfermedad rara sobre la que consulta:

  • Resultado positivo  y claro                                 25-50%1-4(1-4% dual)1
    Identificación inequívoca de la(s) mutación(es) causal(es)
  • Ningún resultado                                                25%-50% 1-4
    No Identificación de la(s) mutación(es) causal(es)
  • Variante de significado incierto (VUS)               5-60% (30% promedio)4
    Interpretación dudosa de la(s) mutación(es) encontrada(s)


B) Sobre otra enfermedad:
Hallazgos Genómicos Secundarios o Inesperados (HGI)  1-9%5
 

C) Resultados que afectan a familiares
Si son graves e intervenibles > obligación de comunicarlos6-7
 

Referencias

  • 1Yang et al., 2013: 1502–1511
  • 2Yang et al., 2014: 1870-1879.
  • 3Neveling et al., 2013: 1721-1726.
  • 4Strande & Berg, 2016: 303-332.
  • 5Jamuar et al., 2016: 211-216.
  • 6Ayuso y Dal-Ré, 2016: 57-72.
  •  7Ley 14/2007



Por otra parte, en la medida en que los estudios de NGS incluyan un mayor número de genes, aumenta la posibilidad de encontrar hallazgos genómicos secundarios o inesperados (HGI) no relacionados con la ER objeto del estudio, variando entre el 1 y el 9% en la población general, según los genes acotados, el tipo de NGS usado y la etnicidad (más infrecuentes en razas negra y asiática que en caucásicos) (Jamuar et al., 2016: 211-216). Estos HGI pueden ser datos farmacogenéticos de interés para la aplicación de algunos tratamientos (Lee et al., 2016: 1303-1307), o estar relacionados con otras enfermedades (Jamuar et al., 2016: 211-216).

Además, los resultados genéticos obtenidos de un estudio individual podrían estar también presentes en otros familiares del paciente, y, caso de ser graves e intervenibles, existiría la obligación moral de comunicarlos (Ley 14/2007; Ayuso et al., 2013: 270-298).

Medidas para la realización de pruebas genéticas

La complejidad diagnóstica de los estudios genéticos obliga al seguimiento de las recomendaciones de sociedades y expertos ya citados, de las normas de calidad, y de la adecuada formación de los profesionales.

Por otra parte, los marcos ético y regulatorio señalan que estos diagnósticos han de hacerse, en todo caso, precedidos y seguidos del consejo genético y habiendo solicitado y obtenido el consentimiento informado (CI) del paciente(Ayuso et al., 2013: 270-298; Pinxten & Howard, 2014: 269-279; Ley 14/2007; Orden SSI/2065/2014).
 



Investigación vs. diagnóstico genético: aspectos éticos
 

Los pacientes y sus familiares con ER pueden participar en una investigación relacionada con las ER en distintos contextos. Cuando por los medios disponibles y conocidos no ha podido obtenerse un diagnóstico y, por ello, conocerse la causa de la ER, puede solicitarse su participación en estudios de investigación genéticos u otros. En estos casos, generalmente se solicitan muestras y datos clínicos y se abordan investigaciones multicéntricas en grandes consorcios, a menudo internacionales.

También, en caso de encontrarse la mutación y el gen relacionados con la ER, sigue siendo necesaria la investigación, que puede plantearse para realizar estudios funcionales con muestras, estudios en modelos animales, estudios observacionales, o incluso ensayos clínicos.

En cuanto a los estudios genéticos y el uso de muestras de pacientes, en ocasiones pueden confundirse investigación y práctica clínica (Berkman et al., 2014:285-295).  Sin embargo, conviene señalar cuáles son las diferencias, ya que los deberes morales y legales no siempre coinciden. (Tabla 2)

Una prueba genética diagnóstica es toda aquella que va dirigida a responder a una pregunta clínica directamente relacionada con una enfermedad en un paciente (Matthijs et al., 2015: 1515). Por el contrario, un estudio genético de investigación se sustenta en una hipótesis con el objetivo de contribuir al conocimiento científico, y sus resultados podrían tener una relevancia clínica limitada para un paciente concreto que participe en el proyecto (Matthijs et al., 2015: 1515).

Los criterios de calidad, los entornos y el resumen de las obligaciones morales que conciernen a ambas actividades se resumen en la Tabla 2.


Tabla 2. Diferencias entre pruebas diagnósticas e investigación genéticas.
 

   PRÁCTICA CLÍNICA

   Responder una cuestión clínica,
   relacionada con un problema    
   médico1

 
   CRITERIOS: Calidad clínica2

   Validez analítica, clínica y Utilidad clínica

   Profesionales, centros, guías

   ENTORNO: Clínico     
 
   OBLIGACIONES MORALES:

  •    Relación médico-paciente
  •    Beneficio, Respeto,equidad                 
  •    CI*: Pruebas  genéticas diagnosticas
  •    Deber de secreto


    REGULACIÓN LEGAL:

    Ley 14/1986; Ley Orgánica 15/1999;

    Ley 41/2002; Ley 14/2007.

    Autorización del centro

   INVESTIGACIÓN

   Contribuir al conocimiento
   Validar hipótesis
   Relevancia clínica limitada participante1
 
  CRITERIOS: Validez científica, ética, social2


  Evaluación científica y ética del protocolo

  Aprobación CEI

  ENTORNOS: Clínico, académico, empresa

 
  OBLIGACIONES MORALES:
  •      Investigador-participante
  •      Equilibrio B/R**, Respeto, selección   justa
  •      CI*: investigación
  •      Confidencialidad

  REGULACIÓN LEGAL:

  Ley Orgánica 15/1999; Ley 14/2007;

  Real Decreto 1716/2011;

  Real Decreto 1090/2015;

  Autorización del CEI y del centro

*CI: Consentimiento informado; **B/R: beneficio /riesgo;
1Matthijs et al., 2016: 1515 ; 2Berkman et al., 2014: 285-295.


Legislación y Normativa aplicable:


Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad

Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal.

Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica.
 
Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica
Real Decreto 1716/2011, de 18 de noviembre, por el que se establecen los requisitos básicos de autorización y funcionamiento de los biobancos con fines de investigación biomédica y del tratamiento de las muestras biológicas de origen humano, y se regula el funcionamiento y organización del Registro Nacional de Biobancos para investigación biomédica
 
Orden SSI/2065/2014, de 31 de octubre, por la que se modifican los anexos I, II y III del Real Decreto 1030/2006, de 15 de septiembre, por el que se establece la cartera de servicios comunes del Sistema Nacional de Salud y el procedimiento para su actualización.
 
Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos.


Entre las cuestiones éticas que conciernen a la investigación genética (Tabla 3) se incluyen la calidad de los resultados, la confidencialidad e intimidad y el manejo de la información (Ayuso y Dal-Ré, 2016: 57-72; Hallowell et al., 2015: 317-321; Hansson, et al., 2016: 1553-1558; Pinxten & Howard., 2014: 269-279).


Tabla 3. Algunas cuestiones éticas relacionadas con los estudios genéticos


  Fiabilidad de los resultados: Calidad, Interpretación patogenicidad1-2
  Confidencialidad e intimidad. Discriminación1, 3

     Necesidad de mantener las muestras identificables en ER 
     Base de datos públicos
  Capacidad Predictiva1: Individuos sanos o pacientes
  Menores1
  Manejo de la Información1,4-5.
     Riesgos y Beneficios de conocer los resultados
     Implicaciones para familiares
  CI1, 4-8, Consejo Genético1

  Referencias

  • 1Ayuso y Dal-Ré, 2016: 57-72.
  • 2van Elet al., 2013: 580–584.
  •  3Hansson et al., 2016: 1553-1558.
  • 4Pinxten & Howard, 2014: 269-279.
  •  5Hallowell et al., 2015: 317- 321.
  • 6Pàmpols et al., 2016: 128-146.
  • 7National Human Genome Research Institute (NHGRI), 2016.
  • 8Ayuso et al., 2013: 1054-1059.


Información de los resultados de una investigación genética

De un estudio genético de investigación pueden obtenerse resultados globales, de los cuales siempre hay obligación moral de informar a la comunidad científica (Ayuso y Dal-Ré, 2016: 57-72).


Además, si las muestras no fueran anónimas o no se hubieran anonimizado, podría obtenerse información individual con o sin relevancia clínica. Los resultados individuales primarios, en relación con el objetivo del estudio, deben darse a conocer, si el sujeto lo solicita (Ayuso y Dal-Ré, 2016: 57-72), mientras que los resultados secundarios o inesperados (HGI) que pueden derivarse de la investigación genética deben darse a conocer si el participante lo demanda y bajo ciertas circunstancias (Ayuso et al. 2013: 270-298). Es necesario tener en cuenta los aspectos éticos acerca de cómo informar sobre los resultados de una investigación genética (quién debe informar, qué información debe propocionar y a quién). (Ayuso y Dal-Ré, 2016: 57-72; Hallowell et al., 2015: 317-321; Pinxten & Howard., 2014: 269-279).
 

Consentimiento informado en diagnóstico e investigación genéticos

Desde el punto de vista ético, es crucial la calidad del proceso y de los documentos de consentimiento informado (CI) en los estudios genéticos diagnósticos y de investigación. Es necesario tener en cuenta su justificación moral, sus contenidos, las características de las personas que pueden dar consentimiento, entre otras cuestiones (Pampols, et al; 2016:128-146), así como seguir las recomendaciones de las instituciones (National Human Genome Research Institute, 2016; van El et al.; 2013: 580-584) y de los expertos (Ayuso et al; 2013: 1054-1059).



Comentarios finales

La investigación genética, usada como herramienta para abordar algunos de los problemas que afectan a las ER, aún plantea algunos desafíos éticos.

Aunque no existen respuestas únicas o fáciles, hay algunos aspectos que resultan clave para facilitar su avance.

En primer lugar, mantener la calidad técnica, científica y ética de estos estudios. Actualmente, la genética médica es una disciplina de elevada complejidad. Por ello, sea en el ámbito clínico o en el de la investigación, no es posible alcanzar la calidad moral sin asegurar a la vez la calidad técnica. Solo así podrán obtenerse resultados fiables, útiles para el desarrollo del conocimiento y aplicables finalmente para el beneficio de los pacientes con ER.

En segundo término, para facilitar la interpretación de los datos genéticos, resulta imprescindible compartir con la comunidad científica los datos genómicos y fenotípicos obtenidos de las investigaciones, salvaguardando la confidencialidad de la información de los participantes. Diversas instituciones, como los NIH, obligan a ello (NIH Genomic Data Sharing Policy, 2014);también existe una corriente general en la comunidad científica (Global Alliance for Genomics and Health, 2014) que favorece estas prácticas y desarrolla procedimientos de CI amplios o dinámicos, así como el marco ético adecuado. (Gainotti et al., 2016: 1248-1254)

Por último, es necesario tener en cuenta que todo estudio de investigación, en general, produce incertidumbre (Newson et al., 2016: 57). En el caso de los estudios genéticos, esta incertidumbre se debe al manejo de la probabilidad  (en las pruebas predictivas, o cuando existe penetrancia incompleta de una variante genética), de la ambigüedad (por la imprecisión o inexistencia de fuentes públicas fiables con información sobre correlación clínica de las variantes genéticas), y de la complejidad (en la etiopatogenia o la información técnica subyacente) (Han et al., 2011: 828-838).

En resumen, en el momento actual, el desarrollo tecnológico y científico de la genética y la genómica, acompañado de la prudencia y del respeto por los valores morales, permite progresar en el conocimiento sobre ER, obtener más pruebas diagnósticas fiables y sentar las bases para identificar posibles soluciones terapéuticas para los pacientes.

 



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Puntos destacados
 

  • Las enfermedades raras se definen en Europa por su baja prevalencia (<1:2.000 personas) y por su carácter crónico, grave, discapacitante y/o mortalidad elevada. Son entre 6.000 y 8.000, afectando en conjunto al 6-8% de la población.
  • Por su complejidad clínica y abordaje multidisciplinar, las necesidades más urgentes son la disponibilidad de pruebas diagnósticas y de tratamientos eficaces y seguros, hacia las que se enfoca la investigación internacional.
  • Actualmente se dispone de pruebas genéticas para diagnosticar casi 5.000 de las 7.000 enfermedades raras. La obtención del diagnóstico genético es beneficiosa para los pacientes y las familiares (utilidad clínica) y puede mejorar su manejo clínico en un 30-40% de los casos.
  • Aunque en ocasiones pueden confundirse investigación y diagnóstico genético, existen diferencias, y los deberes morales y legales no son siempre coincidentes. El consejo genético y el consentimiento informado son requerimientos morales en ambos casos.
  • La calidad técnica, científica y ética de los estudios genéticos, y el compartir sus resultados con la comunidad científica, son aspectos importantes para afrontar los retos éticos que la investigación en enfermedades raras plantea actualmente.






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